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风雨50年,历久弥新的抗血管生成疗法(三优VEGF系列产品---下篇)

人阅读 发布时间:2021-03-08 15:02

2021年2月16日,制药巨头罗氏在名为血管生成点亮2021 (Angiogenesis Highlights 2021) 的网络宣讲上,介绍了其在未来两年的产品布局情况;其中,同时靶向VEGF和Ang2的抗血管疗法新药Faricimab被寄予厚望,预计将于2021年递交上市申请,其主要适应症为新生血管(湿)性老年性斑变性(Neovascular Age-related Macular Degen-eration,nAMD)和糖尿病性黄斑水肿(Diabetic Macular Edema, DME)[1]

 

所谓抗血管生成疗法,是由Judah Folkman等人于1971年提出的一种针对肿瘤的治疗理论:当初生实体瘤生长到一定程度(直径2-3 mm),会分泌某种肿瘤血管生成因子(Tumor-angiogenesis factor, TAF),刺激周围血管向肿瘤部位产生分支,形成肿瘤微血管网络 (图1);如果此时未能生成新生血管,肿瘤则会进入休眠状态,不再继续生长[2]。因此,通过抑制TAF可以彻底阻断肿瘤血管,可以达到“饿死”癌细胞的目的。

▲ 图1. 肿瘤血管生成示意图[2]


 

1989年,Ferrara发现能刺激血管生成的因子,并命名为血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF);2004年,靶向VEGF的单克隆抗体药物Avastin (Bevacizumab)获得美国FDA批准上市,成为了全球第一个获批上市的抗血管生成药物。 

不过,与预想的 “饿死”癌细胞不同的是:被大剂量的抗血管生成药物破坏的微血管,会增强肿瘤的缺氧微环境,对正常细胞(包括免疫细胞)的威胁更大;同时脆弱的微血管也更有利于肿瘤细胞的侵袭与转移。

 

针对这些问题,在2001年,Rakesh K. Jain提出了抗血管生成疗法的2.0版本:血管正常化理论(vascular normalization)[3]。该理论指出:相比于正常组织,肿瘤的血管具有异质性——无论是血管的外形、直径、分叉以及功能,都和正常组织的血管有着明显的差异。通过控制抗血管生成药物的剂量,可以在保证肿瘤周边正常细胞状态的基础上,将肿瘤血管恢复到正常形态。如此一来,不仅肿瘤靶向药物和清除肿瘤的免疫细胞可以更好的进入到肿瘤微环境中,有利于化疗和免疫疗法的进行;同时,血管正常化之后,氧气更容易进入到肿瘤周围,增强了肿瘤细胞对于放疗和化疗的敏感性[4]

▲ 图2. 肿瘤血管正常化理论[4]
 


从左自右依次为正常组织的微血管、肿瘤组织微血管(过度生长)、正常化的肿瘤组织微血管(恢复正常),以及过度阻断的肿瘤组织微血管。

在Rakesh K. Jain理论的基础上,血管正常化与肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)改变之间的关系被逐步发掘出来:通过小心使用抗血管药物,可使肿瘤血管恢复正常(而非彻底阻断),而肿瘤微环境也会从免疫抑制型转变为免疫支援型(图3)。至此,抗血管疗法开始了与新兴免疫疗法携手并进的时代[5]

▲ 图3. 血管正常化对于肿瘤微环境的影响[5]
 

参考文献
 1.Angiogenesis Highlights 2021, Roche Analyst Webcast, 16 Feb 2021.2.Folkman, J., Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med, 1971. 285(21): p. 1182-6.3.Jain, R.K., Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med, 2001. 7(9): p. 987-9.4.Jain, R.K., Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science, 2005. 307(5706): p. 58-62.5.Fukumura, D., et al., Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): p. 325-340.

三优HUVEC/荧光素酶报告基因检测产品

对药物研发而言,候选分子的体外药效评价是非常关键的一步,准确可靠的实验数据可以帮助研发人员做出更可靠的判断,减少后期的研发时间和投入。为此,三优生物于抗血管疗法提出50周年之际,特推出基于HUVEC细胞系和荧光素酶报告基因系统的抗血管生成体外药效评价相关产品:
 人脐静脉内皮细胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells, HUVEC)的增殖抑制试验,是评价不同靶点抗血管药物的通用型方法,也最为经典。较之原代HUVEC细胞,HUVEC细胞系准备更简单,细胞差异更小,试验的重复性和耐用性更佳,适用于质控更严格的应用场景。以Bevacizumab为例,在三优HUVEC细胞系(Cat.#:XHA018)增殖抑制评价系统中,Avastin® (Bevacizumab)对于VEGF(CAT#:PHA269)阻断作用的IC50可达18.920 nM。
图4. 基于HUVEC细胞系细胞增殖抑制试验的体外药效评价结果(Bevacizumab)


此外,三优生物还针对抗血管疗法最重要的靶点VEGF,建立了一套基于荧光素酶报告基因基因系统的靶点特异性体外药效评价方法:VEGFR2荧光素酶报告基因系统(CAT#:XHA007)。相对于采用HUVEC细胞系的经典方法,该方法灵敏度和稳定性更具优势。同样以Bevacizumab为例,在三优VEGFR2荧光素酶报告基因系统(CAT#:XHA007)可以有效检测Avastin® (Bevacizumab)对于VEGF(CAT#:PHA269)与其受体VEGFR2结合的阻断作用,IC50可达0.039 nM。


图5. 基于荧光素酶报告基因的体外药效评价结果(Bevacizumab)


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